北京治湿疹好医院 http://m.39.net/pf/a_8890894.html胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵蚀性恶性肿瘤，5年总生活率约为10%。诊疗计划包罗手术切除和协助化疗。晚期患者的要紧诊疗法子为满身化疗，如FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）、吉西他滨连结白卵白联结型紫杉醇。纵然手术和化疗有所革新，但PDAC依然易产生化疗耐药，是以现有诊疗法子的生活获益普遍，整体预后较差。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种抗PD-1免疫查看点抵御剂，美国食物和药物监视办理局（FDA）答应其用于诊疗错配修理毛病(dMMR)/微卫星高度不不变性(MSI-H)或高肿瘤渐变负荷（TMB-H）的晚期PDAC患者，这些患者在以前的诊疗中呈现进取且没有此外代替诊疗计划。曾经有几项对于运用帕博利珠单抗或其余免疫查看点抵御剂诊疗PDAC的实验，对于PDAC诊疗计划的运用意见特别狭隘。思索到PDAC中dMMR的产生率较低（0.8%~2%），且患者的临床病情赶快降落，基于上述获批的适应症，帕博利珠单抗对PDAC的影响特别有限。在本病例系列中，探索者议论了三名处于不同临床分期的PDAC患者，这些患者接收了帕博利珠单抗做为简单保持疗法或与其余疗法连结诊疗，持续运用1-4年，取得了额外的生活好处。这为帕博利珠单抗在处于不同临床分期PDAC患者中的运用供给了凭证。
表1：3例患者的临床归纳
表2：CSCO胰腺癌调理指南中胰腺癌病理分期
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病例1
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患者为51岁女性，5年前因几周腹痛、深色尿液、*疸和血虚住院。超声（US）和筹划机断层扫描（CT）显示胰头有一个6cm的囊性/实体肿块。内镜超声（EUS）阐明胰腺头部有一个肿块，该肿块累及十二指肠的第二部份，无临近淋逢迎病变。随后的活检显示PDAC。腹部磁共振成像（MRI）阐明胰头有一个6.3cm的胰腺肿块，未产生遥远迁徙。
患者接收经皮胆道引流术以缓和胆道阻塞。大夫决计对患者停止术前四个周期的FOLFIRINOX新协助化疗，尔后停止手术切除。两个周期的FOLFIRINOX后，再次停止CT扫描，未显示胰头肿块的巨细有任何转变，尔后实现接下来两个周期的新协助化疗。患者随后接收了基于吉西他滨的放化疗，后续CT扫描显示胰腺肿块伴胰管蔓延，未产生遥远迁徙。尔后病人接收保存幽门的胰十二指肠切除术。最后病理显示5cm肿块，累及十二指肠和胰腺，与高等别低分裂腺癌一致。肿瘤局灶性累及壶腹。手术切缘阴性，7个淋逢迎中有4个淋逢迎镜检呈阳性。病理分期为T4N2M0。
免疫组化显示肿瘤为dMMR、MLH1和PMS2抒发缺失。在拉长了10个月的术后疗程后，患者于4年前起头运用帕博利珠单抗停止临床实验。患者对其耐受性优良，仅呈现了永恒冷汗。患者临床病症革新，跟着体重增添，口服剂量也增添。在曩昔的4年中，反复影象学查看显示没有显然的内部转变，也没有复发的迹象。帕博利珠单抗的持续保持诊疗耐受性优良，患者仍保持优良的体能状况。
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病例2
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患者为63岁男性，4年前体重加重40磅，右上腹痛楚和*疸。磁共振胰胆管成像（MRCP）显示4.5×4.9cm胰头肿块伴胆道阻塞，肠系膜上静脉（SMV）和肠系膜上动脉（SMA）部份包裹。胸部、腹部和骨盆CT扫描显示胰腺肿块伴胆道蔓延，但无迁徙。EUS显示胰头有4.5cm肿块累及十二指肠壁，有部份十二指肠阻塞，肿瘤连接SMV和下腔静脉（IVC），但SMV未受累。细针穿刺细胞学查看显示恶性细胞，与腺癌一致。
患者接收了经皮安放内/外胆管导管，进而增加了腹痛并治理了*疸。鉴于部分晚期PDAC，患者起头接收新协助化疗FOLFIRINOX，并实现了8个周期。CT扫描显示胰腺肿块收缩，导管蔓延未转变。尔后患者接收了卡培他滨的化疗。再次CT扫描显示胰头肿块根基上没有转变，没有新的病灶呈现。患者接收了胰十二指肠切除术和门静脉补缀术，术后病程安稳。最后病理显示浸湿性导管腺癌蔓延至胰周软结构，十二指肠肌壁内有局灶性腺癌。未见淋巴血管侵害。最后病理分期为T3N0M0。
经探测，肿瘤MSI寻常，PD-L1阳性：肿瘤比例评分（TPS）为1%，胚系BRCA2渐变阳性。术后，患者接收了四个周期的FOLFIRINOX，并经过血液探测和反复CT扫描停止监测。
半年后发掘CA19-9抬高，PET-CT显示支架领域胰腺体和界线超过的纵隔淋逢迎有局灶性摄入。MRI未显示胰腺体复发性肿块。CA19-9持续增添，反复PET-CT显示高代谢病变增大。该患者被诊断为PDAC复发，起头服用吉西他滨连结白卵白联结型紫杉醇，并实现了11个周期。腹部反复MRI显示右肝叶复发，并接收喷射诊疗。随后，患者起头服用帕博利珠单抗，尔后在5个月后增加奥拉帕利，这两种药物都在曩昔3年中持续运用。患者体能状况优良，食欲优良，无显然不良反映。反复影象学查看显示病情不变，无进取迹象。
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病例3
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患者为35岁男性，2年前初度呈现满身无力和恶心病症，持续1个月。患者还得了*疸和轻度腹痛。CT扫描显示胰腺钩突有1.1cm的低密度病变，肝表里中度蔓延，胆囊和胆总管蔓延，肝活检阐明PDAC。
患者起头接收FOLFIRINOX化疗，并实现了六个周期。在胸部/腹部/骨盆的反复CT扫描中，发掘肝脏有多个新的病灶，诊断为迁徙灶。病理探测显示MSI不变，基因探测显示：肿瘤TMB低、MSI不变；BRCA2和KRAS渐变阳性；胚系BRCA2阳性。鉴于其为迁徙性PDAC，患者起头服用吉西他滨连结白卵白联结型紫杉醇，并实现了13个周期。反复的CT扫描显示胰头有一个1cm的新病灶，伴随大批低密度肝脏肿块，肿块有所增大。
PD-L1免疫组化显示归纳阳性评分为10-20%，说明PD-L1抒发阳性。患者随后起头服用帕博利珠单抗连结奥拉帕利。3个月后反复CT扫描显示肝脏病变轻度增大，胰头恶性肿瘤增大。尔后患者起头伊立替康脂质体化疗，持续运用帕博利珠单抗连结奥拉帕利。3个月后的反复CT显示胰头肿块的巨细没有转变，肝迁徙性病灶有细微革新。
患者在曩昔8个月伊立替康脂质体连结帕博利珠单抗和奥拉帕利诊疗期间，病情不变，影象学无进取。患者临床展现优良，食欲优良，无腹痛、恶心、吐逆。患者有轻度泻肚，运用易蒙停管制。
议论
在美国，患者确诊为胰腺癌的5年生活率为10%。大致80-85%的患者得了不高手术或迁徙性疾病。即便是部分可手术的肿瘤患者，预后依然很差，术后5年存活率仅为20%。纵然外科本领和保守化疗有所进取，但生活好处普遍。帕博利珠单抗是一种人源化免疫球卵白G4单克隆抗体，其要紧影响是增添免疫介导的肿瘤摧残。帕博利珠单抗与淋巴细胞上抒发的免疫查看点受体PD-1联结，抵御其配体PD-L1和PD-L2的联结，进而使T细胞介导的恶性细胞摧残从新激活。dMMR肿瘤的渐变量是pMMR肿瘤的10-倍，这使得dMMR肿瘤易受微卫星反复DNA序列渐变的影响，进而致使MSI-H。管制错配修理的基因包罗MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。在本文的第一个病例中，MLH1和PMS2抒发缺失，说明dMMR。来自dMMR肿瘤的细胞也许在其膜上抒发PD-L1，且这些免疫细胞也许显示不受调整的免疫查看点卵白，包罗PD-1，如案例2和3。MSI-H/dMMR和PD-L1的抒发可做为帕博利珠单抗诊疗反映的潜在展望生物标识物。对于PDAC患者，不管其分期怎样，都应探测这些联系的生物标识物。有几项临床实验探索了帕博利珠单抗对PDAC的影响。KEYNOTE-是一项非随机、盛开标签的多中央II期探索，归入了MSI-H/dMMR晚期非结直肠癌患者，这些患者以前的诊疗计划失利，尔后接收帕博利珠单抗诊疗2年。该探索共归入27种肿瘤典型的例患者，此中包罗22名PDAC患者。PDAC患者的中位无进取生活期为2.1个月，中位总生活期为4个月。在KEYNOTE-实验（一项非随机的Ib期实验）中，招募了PD-L1阳性的晚期实体瘤患者，接收帕博利珠单抗诊疗2年。探索显示，PD-L1抒发和肿瘤渐变负荷的肿瘤具备更高的缓和率和更长的无进取生活期。这些实验为探索者供给了一些凭证，说明帕博利珠单抗可用于诊疗晚期PDAC患者。但在本病例系列中，探索者对患者停止了4到5年的随访，显示帕博利珠单抗也许永恒运用且疗效和耐受性很好。PDAC不同阶段的办理指南是基于术前阶段的，帕博利珠单抗可在PDAC的不同分期表现不同的影响。在病例1中，患者得了临界可手术的肿瘤。遵从指南的意见患者停止术前化疗、放化疗，尔后停止手术切除。但是，对于可手术或临界可手术PDAC的术后协助诊疗尚无共鸣，且对于也许消沉复发危险的保持诊疗也没有共鸣。据报导，这些患者的5年生活率为20%。本病例患者服用帕博利珠单抗，5年多没有进取。帕博利珠单抗展现出显著疗效。对于dMMR/MSI-H或PD-L1抒发的部分PDAC患者，应更多地探究术后保持诊疗计划。除了做为单药用于保持诊疗外，帕博利珠单抗还可与其余靶向药物或化疗连结运用，以延永生活期。病例2患者协助化疗后复发，患者同时有BRCA2渐变和PD-L1抒发，起头服用帕博利珠单抗和奥拉帕利。奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖会合酶（PARP）抵御剂，可革新胚系BRCA1或BRCA2渐变患者（在最少16周的一线铂类化疗后没有进取）的中位无进取生活率。在近来的一份汇报中，一名BRCA1渐变和TMB-H患者对奥拉帕利连结帕博利珠单抗显示出齐全反映。在本探索中，患者在3年多的工夫里不停临床展现优良，没有进取。这说明奥拉帕利连结帕博利珠单抗并没有增添不良反映，反而犹如增添了生活效力。在病例3中，患者得了迁徙性PDAC，而且在吉西他滨连结白卵白联结型紫杉醇诊疗期间呈现进取。鉴于BRCA2渐变和PD-1抒发，患者起头服用帕博利珠单抗连结奥拉帕利。NAPOLI-1实验显示，对于接收吉西他滨诊疗产生进取的迁徙性患者，与接收氟尿嘧啶连结亚叶酸比拟，接收氟尿嘧啶连结亚叶酸和伊立替康脂质体诊疗的患者中位总生活期拉长（6.1个月vs.4.2个月）。而病例3患者接收了伊立替康脂质体，并持续运用帕博利珠单抗，与实验介入者比拟，无进取生活率更高。本病例提醒，对于PDAC需求探究另一种化疗连结免疫查看点抵御剂的组合。
PDAC是一种高度耐药的肿瘤，肿瘤渐变负荷很低，进取后诊疗计划有限。本病例系列显示，帕博利珠单抗在不同临床分期的PDAC患者中具备潜在影响。帕博利珠单抗已获批用于dMMR/MSI-H肿瘤，但对于PDAC和PDL-1抒发的数据特别有限。本探索的一个要紧控制性是，这是一个病例系列汇报，没有对比组或消除偏倚所需的盲法，但它确切提议了一个要紧的主张，即需求对PDACs运用免疫查看点抵御剂停止更多的探索。据报导，PDAC中dMMR的产生率为0.8%-2%，其从前的临床实验数据不是很有压服力。探索者需求针对不同分期停止更多的临床实验，并波及不同的组合，以完竣办理指南。
参考文件：ZhaoL,SinghV,RiccaA,LeeP.SurvivalBenefitofPembrolizumabforPatientsWithPancreaticAdenocarcinoma:ACaseSeries.JMedCases.May;13(5):-.doi:10./jmc.EpubMay7.PMID:;PMCID
MC.
往期保举
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